【項目簡介】

抗雄激素藥物治療是中晚期前列腺癌的首選治療方式，但在治療過程中大部分患者會逐漸發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），并且90%CRPC患者會發(fā)生骨轉移。CRPC耐藥及骨轉移問題是前列腺癌臨床治療痛點，也是抗前列腺癌藥物百億市場的焦點。本課題組前期首次揭示整合素αvβ3受體與細胞外基質相互作用介導的促進抗雄激素藥物耐藥及骨轉移的機制，并基于虛擬篩選、表面等離子共振技術及結構修飾，發(fā)現(xiàn)了具有抗前列腺癌活性的新型αvβ3抑制劑—C19-9。C19-9對恩雜魯胺耐藥22Rv1細胞系IC50為0.47μM，明顯抑制前列腺癌骨轉移細胞的遷移和粘附，并對腫瘤類器官誘導的血管新生具有顯著性的抑制作用。安全性評價結果顯示，腹腔注射30mg/kg高劑量C19-9未產(chǎn)生毒副作用。在人前列腺癌皮下移植瘤裸鼠模型中，C19-9在3mg/kg及1mg/kg給藥劑量下的抗前列腺癌效果顯著優(yōu)于恩雜魯胺（10mg/kg）。

【應用范圍】

 以上結果表明，具有新穎結構、高親和力的αvβ3抑制劑C19-9對前列腺癌耐藥、骨轉移及血管新生的發(fā)生發(fā)展均有明顯抑制作用，有望成為CRPC的新型治療藥物。

【項目階段】

(1) 創(chuàng)新性：“First in Class”藥物，目前尚無αvβ3抑制劑上市用于腫瘤治療。該靶點藥物具有多重作用，既能抑制腫瘤生長與轉移，又能抑制血管新生，還具有免疫調節(jié)作用。

(2) 產(chǎn)品替代性：①目前恩雜魯胺占有前列腺癌的主要市場。C19-9不僅有良好的安全性，而且體內外抗前列腺癌活性優(yōu)于恩雜魯胺。②無潛在耐藥性：恩雜魯胺等AR受體拮抗劑長期使用，會產(chǎn)生耐藥性，而基于膜受體αvβ3開發(fā)的小分子抑制劑無潛在耐藥性。③抑制骨轉移：長期使用AR受體拮抗劑，會誘發(fā)骨轉移，而αvβ3抑制劑可以抑制骨轉移的發(fā)生，而且即使發(fā)生骨轉移，也能減少骨轉移灶的進展。④促進免疫治療：C19-9可以通過下調IDO表達以及促進免疫激活細胞因子表達，從而激活免疫系統(tǒng)，提高免疫治療效果。

【知識產(chǎn)權】

 已申請多項專利：

(1) 一種吲唑酰肼類化合物及其應用/專利申請?zhí)枺?02110183297.X

(2) 虛擬篩選化合物作為整合素蛋白αvβ3拮抗劑的應用及其在制備抗腫瘤藥物中的應用/專利申請?zhí)枺?202110183291.2

(3) 吲唑酰肼類化合物在制備抗腫瘤血管新生藥物中的應用/專利申請?zhí)枺?202110527703.X

(4) INDAZOLE HYDRAZIDE COMPOUND AND APPLICATION THEREOF，PCT專利：PCT/CN2021/133467